Гликлазид

ГЛИКЛАЗИД – ЭФФЕКТИВНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

В.М. Подобед
Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск

Сахарный диабет (СД) является величайшей в истории человечества неинфекционной эпидемией. При этом на долю СД 2 типа (СД2) приходится 85-97% больных диабетом. В настоящее время СД страдает примерно 7% населения, среди лиц старше 60 лет этот показатель превышает 20%. Во всем мире отмечается неуклонный рост заболеваемости СД2. Так, число больных СД2 к 2025г. при сохраняющейся тенденции может достичь 380 млн. человек.

Прогрессирование при СД макро- (поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов) и микроваскулярных (диабетическая ретинопатия, нефро- и нейропатия) осложнений выводит его на 3-е место по причинам летальности после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Смертность от сердечно-сосудистых болезней лиц с СД2 в 3 раза выше, чем у населения в целом. При этом в 80% случаев причиной смерти являются атеросклеротические макроваскулярные осложнения. В целом от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, умирает больше больных СД, чем от всех других причин вместе взятых. Причиной такого выраженого поражения сосудистого русла у пациентов с СД в настоящее время считают гипергликемию.

Метаанализ 20 различных исследований, включивших 95783 пациента, наблюдаемых в течение 12 лет, позволил сделать вывод о том, что глюкоза является таким же фактором риска для развития атеросклероза и острой сердечно-сосудистой летальности, как и уровень общего холестерина, а также артериального давления. Ставшие классикой результаты исследования UKPDS показавшие роль гликемического контроля в снижении риска прогрессирования диабетических сосудистых осложнений, подтвержденные серией крупных рандомизированных исследований, таких как ADOPT, ADVANCE, PROACTIVE, в комбинации с недавно опубликованными данными длительного (10-летнего) наблюдения за пациентами, участвовавшими в исследованиях DCCT/EDIC и Steno-2 study, послужили основанием для создания международного консенсуса по лечению СД2, в котором уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) < 6,5% признан в качестве конечной цели в лечении данного заболевания.

Рекомендации по более агрессивному подходу к достижению целевого уровня гликемического контроля, тем не менее, пересматриваются в связи с увеличением риска острой сердечно-сосудистой летальности при попытке добиться целевого уровня HbA1c < 6,5%. Таким образом, вопрос об эффективности и безопасности гликемического контроля по сей день остается актуальным. Поэтому многие национальные и международные диабетологические ассоциации определили целевой показатель важнейшего параметра метаболического контроля HbA1c более мягким: ADA/EASD и в России основной целью лечения СД2 является снижение уровня HbA1c < 7%.

При длительном наблюдении за лицами, включенными в проспективные исследования, отмечено существенное снижение количества больных, поддерживающих адекватную компенсацию. Согласно данным Американской диабетологической ассоциации, в обычных условиях менее половины больных СД2 достигает рекомендуемых уровней гликемии, а по результатам исследования IRIS этот показатель составляет всего 32%.

Следует признать, что на сегодняшний день остаются нерешенными многие проблемы, связанные с обеспечением оптимального метаболического контроля. Но точно доказано следующее: препараты для снижения уровня глюкозы должны влиять на основные звенья развития СД, обладать доказанной эффективностью, не вызывать риска сердечно-сосудистых осложнений, более того – уменьшать его. Эксперты ВОЗ дали определение, в котором отмечается, что СД2 типа представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, в ряде случаев обусловленное преобладанием секреторного дефекта β-клеток над инсулинорезистентностью, т. е. в основе этиологии СД2 типа лежит дефект секреции инсулина, возникающий из-за дисфункции β-клеток поджелудочной железы.

Инсулинорезистентность как недостаточная чувствительность тканей к нормальному уровню инсулина, встречается не только при патологии, но и при ряде физиологических состояний (беременность, пубертатный период, пожилой возраст). Однако при этом СД развивается не всегда. Вывод – инсулинорезистентность не идентична СД. СД проявляется лишь при дефекте β-клеточной функции. Таким образом, дисфункция β-клеток поджелудочной железы – это первый очевидный дефект, который отмечается при развитии СД2 и определяет патогенез болезни. Это подтверждается наблюдением за однояйцовыми близнецами: когда у одного из них имеется СД2 типа, у 2-го отмечается пониженная функция β-клеток, несмотря на нормальную толерантность к глюкозе и нормальную чувствительность к инсулину.

Исходя из этих данных следует сделать вывод, что препараты-стимуляторы секреции инсулина являются патофизиологически обоснованными средствами в лечении СД2. Тщательный контроль уровня гликемии – основная цель лечения СД для предотвращения поздних осложнений. Эта цель не всегда легко достижима именно из-за прогрессирующего снижения функции β-клеток. В исследовании UKPDS у пациентов, принимавших препараты сульфонилмочевины (СФМ), отмечалось значительное (на 30%) повышение функции β-клеток в течение 1-го года с последующим постепенным снижением её на 5% ежегодно.

В то же время у пациентов, состояние которых контролировалось лишь диетой или приемом метформина, функция β-клеток была стабилизирована на протяжении первых 2 лет с последующим снижением ее на 4% (диета) и 5% (метформин) ежегодно. При манифестации СД2 секреция инсулина в среднем снижается на половину, а чувствительность к инсулину – на 70 %. В дальнейшем функция β-клеток ухудшается со скоростью примерно 4-6 % в год, а периферическая чувствительность к инсулину остается относительно сохранной.

В то же время, через 6 лет функция β-клеток у больных, получавших препарат СФМ, сохранялась на 52%, в группе больных, контролировавших свое состояние с помощью диеты, – на 28%, а в группе лиц, получавших метформин, – на 38%. При этом инсулинорезистентность, выявленная на момент диагностирования СД2 типа, не снижалась в последующем, вне зависимости от того, какое лечение получали пациенты.

Все это свидетельствует о том, что препараты СФМ в наибольшей степени сохраняют секреторную способность β-клеток. Таким образом, назначение препаратов СФМ позволяет как эффективно стимулировать функцию β-клеток поджелудочной железы, так и сохранять их функцию при длительном лечении СД2. Дальнейшие исследования доказали наличие в группе препаратов СФМ молекул, также защищающих от развития сердечно-сосудистых осложнений. Препараты СФМ – доказанный высокоэффективный класс гипогликемических лекарственных средств.

Препараты СФМ как основной метод лечения СД2 применяются с 50-х годов прошлого века, включены в большинство протоколов лечения СД2 в качестве препаратов первой или второй линии, и в течение последних лет это положение практически не пересматривалось, что обусловлено достоверным снижением гликемии и относительно хорошей переносимостью терапии и доступной стоимостью. В отношении эффективности СФМ доказано, что они снижают уровень HbA1c примерно на 1,5-2,0%.

При классификации препаратов СФМ выделяют три поколения. К препаратам СФМ первого поколения относится хлорпропамид. Ко второму поколению: глибенкламид, гликлазид, глипизид и гликвидон. К третьему поколению относится глимеперид. Для врачей практического здравоохранения Республики Беларусь доступны препараты глибенкламид, гликвидон и гликлазид. Среди препаратов гликлазида хорошо зарекомендовал себя препарат Гликлазид 80 мг ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов», использующийся в практическом здравоохранении с 2012 года.

Для ответа на вопрос о месте препаратов СФМ в лечении СД2 необходимо представлять его естественное развитие. Анализ динамики естественного развития СД2 свидетельствует о нарастании тощаковой гликемии до момента установления диагноза СД2. При этом имеет место инсулинорезистетность, которая далее сохраняется на стабильно высоком уровне. Недостаточность β-клеток прогрессивно снижается, и в средней через 10 лет от начала заболевания (а не установления диагноза) у больных СД2 развивается абсолютный дефицит инсулина. Это диктует необходимость либо постоянной стимуляции его секреции, либо заместительной инсулинотерапии.

При повышении концентрации глюкозы в плазме она усиленно поглощается β-клетками поджелудочной железы, в клетках активируются некоторые метаболические реакции, продукты которых блокируют (закрывают) АТФ-зависимые калиевые каналы (КАТФ-каналы). Закрытие КАТФ-каналов в β-клетках поджелудочной железы приводит к деполяризации мембраны (уменьшению отрицательного трансмембранного потенциала), открытию потенциалзависимых Са-каналов, входу ионов Са++ в клетки, повышению их концентрации в цитоплазме и, как следствие, усилению секреции инсулина.

Это физиологический механизм, регулирующий выброс инсулина. По данным молекулярных исследований, КАТФ-каналы β-клеток образованы двумя белковыми субъединицами, организованными в октамерный комплекс. Одна из субъединиц (Kir6.2) формирует в клеточной мембране пору для селективного переноса ионов калия: с ней связывается АТФ при закрытии канала. Другая белковая субъединица выполняет регуляторные функции, иногда ее называют рецептором СФМ SUR1 (sulfonylurea receptor), так как на ней имеются участки связывания препаратов этой группы. Субъединица SUR1 регулирует активность Kir6.2 (открытие, закрытие КАТФ-канала), взаимодействуя либо с производными СФМ или с препаратами, активирующими трансмембранный перенос ионов калия.

Механизм активации секреции инсулина препаратами СФМ заключается в стимуляции специфических рецепторов к СФМ SUR1 на поверхности β-клеток поджелудочной железы, закрытии КАТФ-каналов, деполяризации мембраны клетки, открытии кальциевых каналов и накоплении ионов Са++ в клетке с последующим экзоцитозом инсулина. В дальнейшем выяснилось, что КАТФ-каналы имеют 2 участка связывания производных СФМ: низкоаффинный участок находится на субъединице Kir6.2, высокоаффинный – на субъединице SUR1. Терапевтический эффект производных СФМ обусловлен исключительно их связыванием с высокоаффинными участками на субъединице SUR1. КАТФ-каналы обнаружены не только в β-клетках поджелудочной железы, но и в других тканях организма, и очевидно, что препараты, взаимодействующие с каналами разных типов, могут вызывать большее количество побочных реакций. В связи с этим особую практическую значимость приобретает вопрос о терапевтической безопасности производных СФМ с разной (толбутамид, гликлазид) или одинаковой (глибенкламид) специфичностью к КАТФ-каналам.

Установлено, что рецепторы SUR имеются не только на поверхности β-клеток, но и в волокнах скелетных мышц, гладкомышечных клетках, нейронах головного мозга, кардиомиоцитах. Открытие КАТф-каналов гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов приводит к замедлению работы сердца, снижению риска развития некоторых аритмий и способствует расширению коронарных сосудов. Препараты СФМ, которые неселективно блокируют КАТф-каналы (подобно глибенкламиду), могут нарушать физиологический защитный процесс, теоретически приводить к развитию аритмий и противодействовать расширению коронарных артерий при ишемии. Очевидно, что, поскольку закрытие КАТфканалов сопровождается внутриклеточными метаболическими изменениями, оптимальными препаратами СФМ являются такие, которые избирательно (селективно) связываются с SUR1-рецепторами и не имеют сродства к SUR-рецепторам других тканей.

Чувствительность КАТФ-каналов трех типов к производным СФМ различна: гликлазид и толбутамид подавляют активность КАТФ-каналов β-клеток, но не миоцитов или гладкомышечных клеток. Вместе с тем глибенкламид одинаково эффективно блокирует все 3 типа КАТФ-каналов (β-клетки, гладкомышечные клетки и кардиомиоциты). Производные СФМ способны воздействовать на такие каналы только в том случае, если они уже открыты, но в физиологических условиях КАТФ-каналы большинства клеток (отличных от β-клеток) находятся в неактивном состоянии.

Таким образом, гликлазид в меньшей степени влияет на функцию КАТФ-каналов других органов, помимо поджелудочной железы, что обеспечивает его большую клиническую безопасность. В настоящее время в клинической практике широко используются различные препараты СФМ: глибенкламид, гликлазид, гликвидон, глимепирид и др. При изучении особенностей их действия выявлены определенные различия. Оказалось, что гликлазид приблизительно в 16000 раз более селективен к панкреатическим рецепторам, чем к кардиальным, глибенкламид – в 6 раз. Гликлазид обладает высокой аффинностью к β-клеточным рецепторам, превышающей таковую у толбутамида в 40 раз, что объясняет быстрое начало действия препарата. Кроме того, если глибенкламид образует с КАТФ-каналами β-клеток медленно диссоциирующий комплекс, то действие гликлазида быстро обратимо (в течение 30 секунд), что снижает риск развития гипогликемии и последующего истощения поджелудочной железы.

Сравнение препаратов СФМ: глибенкламида и гликлазида. Детальное изучение препаратов СФМ показало, что при в целом сходном механизме действия каждый из препаратов имеются фармакокинетические и фармакодинамические особенности, а также дополнительные фармакологические эффекты препаратов, которые необходимо учитывать при лечении пациентов с СД2. Как отмечалось выше, основными характеристиками разных препаратов СФМ, имеющими реальное клиническое значение, являются селективность взаимодействия с КАТФ-каналами β-клеток, связь/диссоциация с β-клеточными рецепторами, длительность действия. В последние годы доказана важная прогностическая роль повышения уровня глюкозы у пациентов с СД именно после еды.

Так, у больных с нормальным содержанием глюкозы в крови натощак, но гипергликемией после еды отмечены повышение уровня HbA1c и большая распространенность макро- и микрососудистых осложнений по сравнению с пациентами без постпрандиальной гипергликемии. Такие выводы сделаны во время проведения эпидемиологических исследований (UKPDS, 1988; DECODE study, 1999). Таким образом, важно учитывать, какую фазу секреции инсулина стимулируют препараты СФМ. При СД2 первая (быстрая) фаза секреции инсулина выпадает, а ее восстановление предупреждает развитие высоких пиков прандиальной и постпрандиальной гипергликемии и гиперинсулинемии, гликозилирование белков и развитие макро- и микроангиопатий.

Поэтому усилия многих исследователей были направлены на создание лекарственных средств, способствующих восстановлению именно первой фазы секреции инсулина. Оказалось, что среди производных СФМ таким свойством обладает гликлазид. Результаты клинических исследований подтверждают, что гликлазид повышает чувствительность β-клеток к глюкозе, их физиологическому стимулу, и способен восстанавливать ранний пик секреции инсулина. Препарат также предотвращает чрезмерную секрецию инсулина во время второй фазы, это способствует выделению его нужного количества и в нужное время, предупреждая гиперинсулинемию и развитие гипогликемических состояний.

Глибенкламид же продемонстрировал отсроченную монофазную реакцию секреции инсулина. Наличие одной-единственной активной группы в химической структуре препарата СФМ определяет обратимость их воздействия на β-клетки поджелудочной железы. С другой стороны, такие препараты, как глибенкламид, содержат 2-е активные группы (сульфонилмочевинную и не относящуюся к СФМ), что уменьшает вероятность спонтанного разрыва связей с панкреатическими рецепторами. Высокая степень обратимости связей позволяет в некоторой степени объяснить клинические особенности гликлазида, который дает возможность поддерживать физиологический профиль секреции инсулина и обеспечивает низкий риск развития гипогликемии и вторичной резистентности. Напротив, препараты СФМ, которые остаются стойко связанными с панкреатическими рецепторами и, следовательно, стимулируют секрецию инсулина в течение излишне длительного периода, приводят к менее физиологичному профилю секреции инсулина и более высокой частоте гипогликемии и вторичной резистентности.

Помимо гипогликемического эффекта гликлазид оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что весьма актуально для больных СД. Перечисленные эффекты гликлазида обусловлены его способностью снижать степень агрегации тромбоцитов, увеличивая индекс их относительной дезагрегации, и вязкость крови. Всё вышеуказанное доказано в ходе целого ряда исследований. J. Rungby et al. было выполнено исследование, доложенное на конгрессе EASD 2005, целью которого являлось сравнение влияния «новых» (гликлазида и глимепирида) и «старых» (глибенкламида, глипизида и толбутамида) препаратов СФМ. Конечными точками для оценки были определены риск развития инфаркта миокарда и смертельные исходы инфаркта миокарда в течение 30 дней после госпитализации.

В когорту исследования были включены 67347 пациентов, у которых развилось 6738 инфарктов миокарда. Выверенный риск инфаркта миокарда был максимальным у лиц, получавших лечение «старыми» препаратами СФМ (2,07(1,81-2,37)), инсулином (2,56(2,16-3,03)), минимальным – у лиц, принимавших «новые» препараты СФМ (1,36(1,01-1,84)) (р<0,001). Аналогичные результаты получены при оценке 30-дневной смертности. При проведении сравнения между влиянием двух «новых» препаратов СФМ различия в частоте регистрации инфарктов миокарда не выявлены. Полученные результаты позволили сделать вывод об отсутствии негативного влияния «новых» препаратов СФМ и целесообразности преимущественного их использования при наличии сердечно-сосудистой патологии при СД2.

В проспективном 5-летнем сравнительном исследовании по оценке частоты вторичной резистентности к препаратам СФМ было показано, что вторичная резистентность развилась только у 7% больных СД2, получавших терапию гликлазидом, в то же время – у 17,9% лиц, принимавших глибенкламид и у 25,6% больных, лечившихся глипизидом. Другим методом регистрации степени развития вторичной резистентности является сравнение отрезка времени до начала инсулинотерапии у пациентов, получавших оральные антидиабетические препараты. Это было сделано в ретроспективном исследовании с участием пациентов, принимавших гликлазид (n=106) или глибенкламид (n=168) в качестве монотерапии или в сочетании с другими оральными антидиабетическими средствами.

Исследование показало, что период до начала применения инсулина значительно дольше у пациентов, получавших гликлазид, чем у тех, кто получал глибенкламид или комбинированную терапию, несмотря на выравнивание среднего уровня HbA1c в период лечения. Также примечательно, что средний уровень HbA1c во время лечения гликлазидом был значительно ниже, чем при применении глибенкламида, даже при том, что данный показатель был одинаковым на старте лечения. Это исследование в очередной раз доказывает различия между препаратами СФМ в отношении сохранения функции β-клеток. В структуре гликлазида присутствует аминоазабициклооктиловое кольцо, которое обладает антиоксидантными свойствами. Этим может быть обусловлено защитное действие гликлазида на β-клетки поджелудочной железы.

Кроме того, этот препарат защищает β-клетки от окислительного стресса через увеличение активности супероксидцисмутазы и каталазы. L. Chen и соавт. оценили влияние гликлазида на функцию эндотелия у больных с впервые выявленным СД2. Пациенты получали гликлазид в течение 12 недель. После лечения отмечено значительное улучшение функции эндотелия, увеличение количества циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников и активности супероксиддисмутазы (р<0,05). Уровни малонового диальдегида и окиси азота в сыворотке снизились. Эти результаты показывают, что гликлазид улучшает функцию эндотелия у больных СД за счет своих антиоксидантных свойств (исследование проводилось на оригинальном препарате гликлазида модифицированного высвобождения).

Ещё одним доказательством того, что эти отмеченные эффекты происходят из-за существенного снижения окислительной нагрузки, является измерение уровня нитротирозина. Более низкие уровни этого биохимического маркера окислительной нагрузки отмечены при применении гликлазида. Данная работа продемонстрировала, что положительное влияние гликлазида на секрецию инсулина и апоптоз β-клеток может быть (по крайней мере частично) обусловлено антиокислительными свойствами его молекулы. Это является свидетельством прямого защитного эффекта гликлазида на β-клетки поджелудочной железы, поврежденные окислительным воздействием хронической глюкозотоксичности. Исследуя влияние гликлазида на окислительный стресс, К. Kimoto и соавт. обнаружили, что в условиях окислительного стресса он лучше предохраняет β-клетки от гибели, чем глибенкламид (55,9% выживших клеток в группе гликлазида и 30% в группе глибенкламида, (р<0,01).

У пациентов, получающих терапию гликлазидом, обнаружена более низкая концентрация перекисномодифицированных липидов, более высокий уровень супероксиддисмутазы и более выраженное снижение агрегации тромбоцитов, чем у больных СД, получавших глибенкламид. При этом уровень HbA1c был одинаковым в обеих группах, что подтверждает независимость отмеченных эффектов препаратов от их гипогликемического действия. Увеличение толщины интима-медия артерий является предиктором развития инфаркта миокарда и инсульта. В 3-летнем исследовании N. Katakami и соавт. было показано, что у больных СД2 гликлазид и метформин в большей степени (р<0,05) ограничивают увеличение толщины интима-медия сонной артерии независимо от их влияния на HbA1c и артериальное давление, чем глибенкламид.

Авторы сделали вывод, что прием гликлазида и метформина уменьшает прогрессирование атеросклеротического процесса в сонных артериях и предположили, что антиатерогенный эффект метформина связан с его влиянием на фибринолитическую активность, тогда как антиатерогенный эффект гликлазида является следствием его способности нейтрализовать свободные радикалы, восстанавливать функцию эндотелия и уменьшать реактивность тромбоцитов. Преимущества гликлазида модифицированного высвобождения. Клинические преимущества гликлазида не ограничиваются действием на β-клетки, они распространяются и на сердечно-сосудистую систему.

Недавние исследования продемонстрировало, что гликлазид модифицированного высвобождения обладает сильным и не зависимым от контроля гликемии антиатеросклеротическим эффектом, и его применение приводит к существенному снижению скорости утолщения внутреннего и среднего слоя сосудов у пациентов с СД2. Более низкий риск развития инфаркта миокарда и постинфарктной смертности по сравнению с применением других антидиабетических средств, также связан с уникальными свойствами гликлазида.

Новые данные по высокой клинической эффективности гликлазида модифицированного высвобождения были полученные в исследовании ADVANCE с использованием оригинального препарата гликлазида с модифицированным высвобождением, открыли многообещающие возможности в лечении СД2 и профилактике его сосудистых осложнений. Исследование включило 11140 пациентов с СД2 из разных стран мира. Это были больные с длительным течением СД2 (в среднем более 8 лет), имеющие факторы высокого кардиоваскулярного риска, причем 32% из них перенесли неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Уровень HbA1c в группе интенсивного контроля, где терапия проводилась гликлазидом MB, снижался постепенно, в среднем до 6,5% (была достигнута поставленная цель), тогда как в группе стандартного лечения этот показатель составил в среднем 7,3%. Значения HbA1c, достигнутые к концу первого года наблюдения в группе интенсивной терапии, удерживались на этом уровне на протяжении всего исследования в течение 5 лет.

Кроме того, режим интенсивного контроля гликемии, основанный на гликлазиде MB, позволил достичь целевых значений HbA1c у гораздо большего числа пациентов с СД2, чем стандартное лечение. В соответствии с предложенной схемой титрования дозы на момент завершения периода наблюдения большинство пациентов (70%) в группе интенсивного контроля получали гликлазида MB в дозе 120 мг в сутки утром во время завтрака. Эти данные демонстрируют принципиальную важность увеличения дозы препарата с целью проявления всего спектра его эффективности.

Особого внимания заслуживает то обстоятельство, что стратегия достижения гликемического контроля у пациентов с СД2, предложенная в исследовании ADVANCE и основанная на применении гликлазида MB, ассоциировалась с очень низкой частотой эпизодов гипогликемии при одновременном обеспечении эффективного контроля гликемии. В ходе пятилетнего наблюдения в группе интенсивного контроля, основанного на применении гликлазида MB, по сравнению с группой стандартного лечения было достигнуто достоверное снижение частоты основных микро- и макрососудистых осложнений СД2 на 10% (р=0,013). Причем стратегия интенсивной терапии СД2 привела к достоверному снижению на 14 % (р=0,01) риска микрососудистых осложнений, что обусловлено главным образом выраженным падением частоты развития новых случаев нефропатии и ее прогрессирования на 21% (р=0,006). Что касается диабетической нефропатии, то отмечено достоверное снижение на 9% (р=0,018) риска микроальбуминурии. Существенно, что интенсивная гипогликемическая терапия по сравнению со стандартной достоверно на 30% (р<0,001) снижает частоту макроальбуминурии – доказанного маркера высокого сердечно-сосудистого риска.

С учетом этих данных становится понятным, что применение гликлазида MB способствует решению еще одной важнейшей задачи лечения пациента с СД2 – улучшению отдаленных исходов заболевания. Ведь хорошо известно, что диабетическая нефропатия – это одно из наиболее серьезных и инвалидизирующих последствий СД2, от которого погибает каждый пятый пациент. Полученные результаты доказывают высокую клиническую и прогностическую эффективность гликлазида MB.

В рамках исследования ADVANCE продемонстрировано, что уменьшение уровня HbA1c на 1% приводило к снижению риска микро- и макрососудистых событий на 26 и 22% соответственно, уменьшению сердечно-сосудистой смертности на 25, а общей смертности – на 22%. Следовательно, интенсивная стратегия лечения имеет определяющее значение для снижения риска развития сосудистых осложнений, что дает повод рекомендовать гликлазид MB как более предпочтительный препарат СФМ для терапии больных СД2, особенно с признаками сердечно-сосудистой патологии, перенесших сердечно-сосудистое событие, а также с выраженными факторами риска.

Таким образом, на сегодняшний день имеются научные доказательства существования относительно не зависимых от гликемического контроля факторов (окислительный стресс, нарушение реологии крови, дисфункция эндотелия), способствующих ускорению атерогенеза и повышающих риск сердечно-сосудистых нарушений при СД2. Помимо строгого контроля уровня гликемии гликлазид MB обеспечивает не зависящие от уровня гликемии эффекты, блокируя ключевые этапы патогенеза сосудистых осложнений.

Помимо этого, преимущества использования гликлазида MB перед его предшественником состоит в уменьшении числа таблеток (принимается один раз в день), что способствует повышению приверженности больных к лечению, а значит – его эффективности. Единственным препаратом гликлазида модифицированного высвобождения в Республике Беларусь в дозе 30мг является препарат ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов» Гликлазид 30мг. Одна таблетка гликлазида 80 мг может быть заменена на 1 таблетку Гликлазида с модифицированным высвобождением 30мг (минимальная суточная доза). Суточная доза может быть постепенно увеличена до 60мг, 90мг и 120мг в 1 приём (максимальная суточная доза). С целью усиления противодиабетической активности, препарат Гликлазид 30мг с модифицированным высвобождением может использоваться в комбинации с бигуанидами, инсулином, ингибиторами альфа-глюкозидаз. Гликлазид 30 мг модифицированного высвобождения прошёл сравнительные исследования с оригинальным препаратом и доказал свою биоэквивалентность оригинальному препарату. Матрица на основе гидроксипропилметилцелюллозы способствует постепенному высвобождению гликлазида, при этом 50% его высвобождается в сроки от 4 до 6 часов. Технология производства Гликлазида 30мг позволяет действующему веществу выделяться независимо от рН среды.

Гликлазид 30 мг зарекомендовал себя эффективным гипогликемическим средством среди врачей и пациентов СД2 в Республике Беларусь с 2012 года.Гликлазид входит в национальные клинические протоколы лечения пациентов с СД, в которых начальной дозой указывается доза в 30мг гликлазида модифицированного высвобождения. ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов» с целью повышения комплаенса в лечении пациентов СД2 планирует выпуск препарата Гликлазид 60мг с модифицированным высвобождением в 2016 году.

Таким образом, наличие трёх форм препарата Гликлазид позволит обеспечить индивидуальный и эффективный контроль над гликемией у пациентов с СД2. Выводы и практические рекомендации. Препараты СФМ являются патогенетически обоснованными в лечении пациентов с СД2, стимулируя β-клетоки поджелудочной железы, угасание которых способствует манифестации СД. Среди препаратов СФМ гликлазид способствует не только эффективному контролю HbA1c, но и, при длительном приеме, предупреждает β-клетки поджелудочной железы от истощения. Улучшая функцию β-клеток, гликлазид восстанавливает ранний пик выброса инсулина и нормализует 2-ю фазу секреции инсулина, тем самым позволяет избежать развития тяжёлых гипогликемий.

Переход на гликлазид модифицированного высвобождения 30мг, на котором проводились крупномасштабные международные исследования, повышает преемственность пациентов к терапии. Гликлазид модифицированного высвобождения не только эффективно контролирует уровень глюкозы, комбинируется с другими гипогликемическими препаратами и инсулином, но и достоверно снижает риск макро- и микрососудистых событий, что делает препарат показанным к применению у лиц с СД и сердечно-сосудистой патологией. Клинические протоколы диагностики лечения взрослого населения с заболеваниями эндокринной системы при оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях утверждены МЗ РБ 2 июля 2013 года, приказ №764. В соответствии с протоколами в лечении СД 2 типа рекомендованы следующие пероральные гипогликемические средства: бигуаниды (метформин 500-2500мг/сут) и/или производные СФМ (глибенкламид 1,25-20мг/сут или гликлазид MR 30-120мг/сут или гликвидон 15-20мг/сут), и/или тиазолидиндионы (пиоглитазон 15-30мг/сут).

Таким образом, гликлазид может быть первым препаратом в лечении СД2 и рекомендован в качестве комбинированной терапии с метформином. Комбинация метформин плюс гликлазид зарекомендовала себя в качестве высокоэффективной комбинации в лечении СД2.

Литература.

1. F.M.Ashcroft, F.Reimann Современные представления о молекулярных механизмах действия производных сульфонилмочевины на К-АТФ-каналы // Проблемы эндокринологии. – 2001. - №6. – с. 42-47.

2. А.Зилов, А.Терехова Препараты сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета // Врач. – 2008. - №11. – с. 33-37.

3. А.М.Мкртумян Препараты сульфонилмочевины и консенсус ADA/EASD: всё ли уточнено? // Проблемы эндокринологии. – 2008. - №2. – с. 51-55.

4. А.С.Ометов, О.Л.Соловьёва Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции // Проблемы эндокринологии. – 2011. - №6. – с. 52-56.

5. Е.В.Бирюкова Как достичь эффективного контроля гликемии и снизить риск сосудистых осложнений с помощью препаратов сульфонилмочевины // Фарматека. – 2011. - №3. – с. 18-23.

6. Е.В.Бирюкова Новое понимание проблемы лечения сахарного диабета 2 типа – новые перспективы (консенсус ADA/EASD, 2008) // Клиническая эндокринология. – 2009. - №6. – с. 3-7.

7. Е.В.Пекарева Преимущества применения гликлазида МВ у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа // Проблемы эндокринологии. – 2012. - №2. – с. 58-61.

8. И.Глинкина, В.Пронин Препараты сульфонилмочевины – 50 лет в лечении сахарного диабета: что нового? // Врач. – 2005. - №9. – с. 53-57.

9. Л.В.Недосугова Препараты сульфонилмочевины риск развития сердечно-сосудистых осложнений – «много шума из-за ничего» // Фарматека. – 2010. - №3. – с. 22-29.

10. Л.В.Кондратова, М.Р.Исакова Пути коррекции патогенетических звений при саханом диабете 2 типа: препараты сульфонилмочевины и бигуаниды // РМЖ. – 2007. - №22. – с. 1630-1635.

11. Л.И.Данилова, Н.А.Ярошевич Сахарный диабет и его осложнения: клинические варианты диабетической нейропатии. Минск.: БелМАПО, 2009. - 67 с.

12. О.Н.Гончаренко, А.С.Аметов, М.Р.Исаков Оценка эффективности и безопасности инсулина терапии сахарного диабета 2-го типа с использованием комбинации производных сульфонилмочевины и сенситайзеров инсулина // Терапевтический архив. – 2012. - №8. – с. 67-71.

13. Сахароснижающая терапия при сахарном диабете 2 типа Рекомендации Американской ассоциации диабета и Европейской ассоциации по изучению диабета // Клиническая фармакология и терапия. – 2008. - №17(2). – с. 60-65.

14. Т.В.Мохорт Эффективность сахароснижающей терапии с использованием Диабетона MR (новые результаты исследования ADVANCE) // Медицинские новости. – 2012. - №4. – с. 56-60.

15. Т.В.Мохорт, А.Е.Холодова Препараты сульфонилмочевины: есть ли будущее? // Медицинские новости. – 2006. - №3. – с. 11-16.

16. Т.В.Мохорт, Д.Н.Гармаев Препараты сульфонилмочевины и сердечно-сосудистая патология: анализ проблемы // Медицинские новости. – 2003. - №4. – с. 3-7. 

© ОАО Борисовский завод медицинских препаратов

Создание сайтов, разработка сайтов, продвижение сайтов в Беларуси, Веб студия Tomson